Ao entender como o Trypanosoma cruzi manipula o próprio RNA para alterar a produção de proteínas e invadir o hospedeiro, pesquisa aponta possíveis caminhos terapêuticos contra a doença
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| Microscopia óptica de campo claro do Trypanosoma cruzi, parasita causador da doença de Chagas (imagem: Ana Paula de Jesus Menezes e Mariana Loterio Silva/Instituto Butantan) |
Thabata Oliveira | Agência FAPESP * – Para conseguir infectar humanos e outros mamíferos, o parasita da doença de Chagas (Trypanosoma cruzi) passa por uma grande transformação ao longo de seu ciclo de vida, alterando os tipos e as quantidades de proteínas do seu corpo para se adaptar. O que exatamente comanda essa transformação ainda é pouco compreendido. Um estudo publicado em maio na revista PLOS Pathogens revelou que parte desse processo acontece graças a alterações químicas no chamado RNA transportador (tRNA). Essa molécula atua como um "entregador" celular, sendo o responsável por levar os aminoácidos até o local onde as proteínas são fabricadas.
“Os tRNAs funcionam como entregadores de ingredientes. Eles transportam os aminoácidos usados na montagem das proteínas, moléculas essenciais para o funcionamento da célula. As modificações do tRNA que estudamos podem facilitar ou dificultar essa entrega e, consequentemente, influenciar a produção de proteínas”, explica Herbert Guimarães de Sousa Silva, primeiro autor do trabalho, realizado durante seu doutorado na Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp) e no Instituto Butantan, com bolsa da FAPESP.
Atualmente em pós-doutorado na Universidade Cornell, nos Estados Unidos, o pesquisador conta que a equipe identificou 170 sítios de modificações em moléculas de tRNAs e observou que elas variam entre as formas infectivas e não infectivas do T. cruzi. “Mostramos que as modificações dos tRNAs mudam ao longo do ciclo de vida do parasita e que essas mudanças são importantes para facilitar sua transformação de uma fase não infectiva para uma infectiva”, afirma.
Os pesquisadores combinaram técnicas de sequenciamento de tRNAs, espectrometria de massa e análises de bioinformática para mapear as alterações químicas presentes nessas moléculas e investigar o papel que desempenham. Em seguida, utilizaram a ferramenta de edição genética CRISPR para avaliar como a ausência de uma dessas modificações afeta a transformação entre as fases do ciclo de vida do T. cruzi.
O trabalho, também apoiado pela FAPESP por meio dos projetos 13/07467-1, 18/15553-9, 21/12938-0 e 24/16633-7, foi coordenado por Satoshi Kimura, da Universidade Cornell, e por Julia Pinheiro Chagas da Cunha, do Instituto Butantan, e contou com a participação de pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) e da Universidade Harvard.
O estudo só foi possível graças a avanços metodológicos recentes. “Durante muito tempo, ninguém conseguia sequenciar tRNAs de forma eficiente porque justamente as modificações presentes nessas moléculas dificultavam esse processo”, afirma Cunha. Segundo a pesquisadora, protocolos desenvolvidos nos últimos anos permitiram determinar tanto a abundância quanto os tipos de modificações presentes nessas moléculas.
Doença negligenciada, tratamento limitado
A doença de Chagas afeta cerca de sete milhões de pessoas no mundo e é classificada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma das principais doenças tropicais negligenciadas. A transmissão ocorre principalmente por meio dos insetos popularmente conhecidos como barbeiros, que eliminam o T. cruzi nas fezes durante a alimentação. A infecção também pode ocorrer pela ingestão de alimentos contaminados com barbeiros infectados, pela transmissão da mãe para o bebê durante a gestação e, mais raramente, por transfusão de sangue ou transplante de órgãos.
Ao longo de seu ciclo de vida, o parasita assume diferentes formas. “O epimastigota é uma forma não infectiva que se replica dentro do barbeiro. Depois, ele se diferencia em tripomastigota metacíclico, a forma infectiva que o inseto deixa nas fezes e que invade o hospedeiro mamífero”, explica Janaina de Freitas Nascimento, professora do Instituto de Química da USP e coautora do estudo.
Apesar de ter sido descrita há mais de um século, a doença de Chagas ainda carece de vacina e existem apenas dois medicamentos aprovados para o tratamento: benznidazol e nifurtimox. Segundo Nascimento, a eficácia dos fármacos depende do estágio em que a infecção é diagnosticada. “A fase aguda geralmente apresenta sintomas muito inespecíficos e, por isso, é confundida com outras doenças. É justamente nessa fase que o medicamento é mais eficaz”, afirma.
Após esse período, o parasita pode permanecer no organismo por décadas sem causar sintomas. “Muitas vezes, a pessoa só descobre que tem doença de Chagas 30 anos depois, quando já apresenta comprometimento cardíaco ou alterações no trato digestivo. Na fase crônica, porém, o tratamento tende a ser menos eficaz”, diz a pesquisadora. Por isso, novas opções terapêuticas são necessárias.
Os autores, no entanto, são cautelosos ao falar em aplicações terapêuticas imediatas dos achados da pesquisa. Eles ressaltam a importância da pesquisa básica para o desenvolvimento de novas estratégias de combate à doença. “Queremos entender como o T. cruzi funciona. Para criar uma terapia, você precisa primeiro entender a biologia do parasita”, afirma Nascimento. “Conhecendo os mecanismos, a gente sabe onde pode atacar, mas isso ainda envolve muitos estudos.”
Cunha aponta que a área já apresenta potencial translacional em outros organismos. Modificações em tRNAs vêm sendo investigadas como possíveis alvos para o desenvolvimento de antimicrobianos contra bactérias multirresistentes, o que sugere que mecanismos semelhantes possam ter aplicações futuras. “Não é o foco deste trabalho, mas também não é algo distante”, conclui.
O artigo Remodeling of tRNA modification in Trypanosoma cruzi life forms pode ser lido em: journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1014249.
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